Taille des Follicules à J7 Lors d'une Stimulation pour FIV : Guide Complet

Le comptage des follicules antraux (CFA) est l’un des premiers tests à effectuer chez une femme qui se soumet à une étude de fertilité. Au cours d’un cycle menstruel normal, un nombre variable d’ovules commencent à se développer et on peut apercevoir comme des petits kystes de 2 à 10 millimètres à l’échographie gynécologique. Par la suite, au fur et à mesure de l’avancement du cycle et généralement à partir du 8ème jour, l’un de ces follicules va dominer les autres, augmenter en taille jusqu’à 18-27 millimètres et produire l’hormone œstradiol, qui à son tour provoque la croissance de l’endomètre dans l’utérus afin d’accueillir la grossesse.

Enfin, l’augmentation de l’œstradiol stimule la sécrétion de l’hormone lutéinisante (LH), qui va déclencher la rupture du follicule dominant, conduisant à l’ovulation, où l’ovule mature peut être capturé par les trompes de Fallope et fécondé par un spermatozoïde. Comme pour la réserve ovarienne, le nombre de follicules antraux est en corrélation avec l’âge, et ce que nous considérons comme normal dépend de l’âge. Le comptage des follicules antraux en tant que test de la réserve ovarienne présente certaines limites, avec des variations entre les cycles, bien que généralement faibles, et c’est pourquoi il est souvent associé à la valeur de l’hormone antimüllérienne (AMH) qui ne connaît pas ces fluctuations.

L’échographie basale dans les premiers jours du cycle a une valeur pronostique dans l’infertilité. Elle nous aide à prévoir la réponse ovarienne chez les patientes qui doivent subir une stimulation ovarienne et une fécondation in vitro (FIV) ultérieure, et donc à estimer la possibilité d’une grossesse dans le cadre de ce traitement. En fonction de la réserve ovarienne, ainsi que d’autres caractéristiques de la patiente (âge, indice de masse corporelle, réponse aux cycles précédents, et parfois même profil génétique), nous planifierons le traitement le plus approprié pour elle.

Il est important de préciser que la réserve ovarienne n’est pas liée aux possibilités de grossesse naturelle, pour laquelle un seul ovule doit mûrir par mois, comme c’est le cas dans le cycle normal ; mais elle est associée aux possibilités de grossesse en FIV, puisque dans le processus de stimulation ovarienne, nous profitons de cet « excès » de recrutement que l’ovaire fait chaque mois pour faire mûrir plusieurs ovules en même temps et multiplier ainsi les possibilités de grossesse. L’hormone antimüllérienne (AMH) produite dans l’ovaire et évaluable par une prise de sang, ainsi que le nombre de follicules antraux, sont actuellement considérés comme le meilleur test pour estimer la réserve ovarienne.

D’autres tests, tels que l’hormone FSH basale dans les 5 premiers jours des menstruations, peuvent être utilisés pour évaluer la réserve ovarienne. Comme expliqué ci-dessus, la FSH stimule la maturation des follicules contenant les ovules. Lorsque l’ovaire est en état d’épuisement, la FSH augmente pour tenter de compenser, ce qui peut être démontré analytiquement même plusieurs années avant l’apparition de la ménopause.

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Historique de la Stimulation Ovarienne

La stimulation de l’ovulation constitue l’une des avancées fondamentales des 50 dernières années en matière de traitement de l’infertilité du couple mais, également, des connaissances scientifiques sur la physiologie du développement folliculaire et de l’ovulation. Néanmoins, jusqu’à ce jour, les critères préalables et prédictifs à la réponse ovulatoire à la stimulation restent peu fiables, directement dépendant du statut hypothalamo-hypophyso ovarien dont il est très important d’évaluer la situation. En tout état de cause et malgré l’avancée des connaissances, la réponse ovulatoire à la stimulation ovarienne reste totalement imprévisible.

• 1926: Individualisation de la FSH, la LH et l’HCG.
• 1939-1962: Utilisation de gonadotrophines issues de juments gravides.
• 1958: Utilisation de FSH préparée à partir d’hypophyse de femmes décédées.
• 1959: Extraction des gonadotrophines à partir des urines de femmes ménopausées par LUNENFELD.
• 1967: Les HMG obtiennent l’AMM en France.
• 1989: Apparition des analogues de la LHRH utilisée en fécondation in vitro.
• 1993: FSH hautement purifiée.
• 1997: FSH recombinantes.
• 2000: Apparition des antagonistes de la LHRH.

Physiologie de l'Ovulation

Lorsque l’on fait une coupe histologique d’ovaire, on peut reconnaître en matière de folliculo génèse plusieurs secteurs de maturation différente. Il existe, d’une part, un secteur dit de réserve dans lequel les follicules immatures attendent leur tour pour subir une maturation. Pour la plupart d’entre eux, ceux-ci n’évolueront pas vers le follicule pré-ovulatoire de de Graaf mais plutôt vers l’atrésie. Le deuxième secteur est donc un secteur de follicules dits atrétiques, cependant, certains follicules éviteront l’atrésie et évolueront jusqu’au stade d’acquisition de récepteurs à la FSH et à la LH, date à laquelle ils pourront être prise en charge par la stimulation par les gonadotrophines permettant à l’un d’entre eux, à chaque cycle menstruel, d’atteindre le follicule ovulatoire.

Une fois l’ovulation produite, ce follicule se transforme en corps jaune indispensable à la préparation d’une future grossesse. Celui-ci va également progressivement disparaître. Les petits follicules qui sortent de la réserve ovarienne devront subir une lente maturation d’environ plus de deux mois avant d’être sensibles à la stimulation par les gonadotrophines qui les mèneront en environ trois semaines au stade ovulatoire.

Parmi les facteurs hormonaux régulant la folliculogénèse, il y a, bien sûr, l’activité pulsatile de la GnRH d’origine hypothalamique, elle-même sous l’influence du cortex cérébral. L’hypophyse, qui sécrète la FSH et la LH pulsatile, est directement dépendante de l’activité GnRH hypothalamique. Enfin, il existe toute une régulation intra-ovarienne faisant intervenir, en particulier, de nombreux facteurs de croissance qui, pour l’instant, restent mal connus.

Lorsque le follicule est en voie de maturation et sensible à la stimulation par FSH et LH, il répond alors à la théorie dite bi-cellulaire selon laquelle les cellules de la thèque interne sont stimulées par la LH fabriquant des androgènes aromatisés en oestrogènes dans les cellules de la granulosa, elles-mêmes sensible à la stimulation par FSH.

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On distingue, pour le follicule dit sélectionné destiné à ovuler, plusieurs phases de développement : une phase dite de recrutement qui a lieu pendant la phase lutéale précoce et qui désigne trois ou quatre follicules préantraux candidats à l’ovulation, puis survient une phase de sélection permettant, parmi ces follicules préantraux, d’en désigner un seul qui va se développer alors que les autres évolueront vers l’atrésie. Ce follicule deviendra dominant et ira jusqu’à l’ovulation.

Cette notion de phases de recrutement, sélection et dominance est fondamentale à connaître pour bien comprendre les mécanismes de stimulation médicales de l’ovulation. En effet, durant la phase de recrutement, une stimulation exogène par la FSH permettrait de porter plusieurs follicules préantraux jusqu’au stade de dominance et d’entraîner une poly-ovulation. Plus la fenêtre de stimulation est grande et plus le nombre de follicules stimulés est important à condition que la dose de produit de stimulation soit au-dessus du seuil de réceptivité des follicules.

Cette notion de seuil de stimulation et de fenêtre est fondamentale. Sur elle reposent les bases physiologiques de la stimulation d’ovulation actuellement réalisée en matière de PMA. La notion de seuil de FSH est cependant complexe. Elle résulte d’un mélange à la fois de maturation cellulaire, d’acquisition de récepteurs membranaires à la FSH, de régulation intra-ovarienne par un certain nombre de facteurs de croissance ainsi que de la dose de produits utilisée.

L’utilisation adéquate et judicieuse de ces principes permet la stimulation mono ou pauci ovulatoire bien utile dans les techniques de PMA dont nous parlerons plus tard.

But de la Stimulation et Anomalies du Développement Folliculaire

Un certain nombre d’anomalies du développement folliculaire viennent perturber les bases physiologiques précédemment décrites. Il en résulte ainsi que le cycle ovulatoire idéal de 28 jours avec une ovulation au 13/14ème jour du cycle est souvent perturbé. L’étude du cycle spontané chez la femme avant d’engager une éventuelle stimulation d’ovulation est fondamentale afin d’établir préalablement à celle-ci le statut ovulatoire ainsi que les grands cadres pathologiques dans lesquels se situe la patiente.

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Les anomalies du développement folliculaire peuvent être soit d’origine corticale psychogène, soit dues à un déficit en GnRH (rares, syndrome de De Morsier), soit dues à une dérégulation centrale (pulsatilité), soit dues à un déficit en gonadotrophines (FSH et LH), soit dues à une dérégulation locale ovarienne ou enfin à des anomalies des récepteurs folliculaires à la FSH et à la LH.

L’organisation mondiale de la santé a classé les différentes anomalies ovulatoires en trois groupes :

1. Type 1 : anovulation
2. Type 2 : dysovulation
3. Type 3 : insuffisance ovarienne

La réponse ovarienne à la stimulation varie ainsi d’une femme à l’autre, fonction de son statut ovarien de départ, du cadre physiologique et physiopathologique dans lequel elle se situe. L’analyse du cycle spontané cas par cas est ainsi fondamentale ainsi que l’analyse du type de réponse à la stimulation afin de pouvoir adapter celle-ci sur mesure et au mieux.

La stimulation ovarienne et le monitorage ainsi que les critères de bonne réponse sont différents selon la technique d’AMP envisagée, IA, FIV ou ICSI. Le but de la stimulation dans le cadre de l’insémination artificielle est, d’une part, de normaliser le cycle lorsque celui-ci est dysovulatoire, d’autre part, d’optimiser le développement folliculaire lorsque celui-ci est normo ovulatoire.

Enfin, dans le cadre de l’insémination artificielle, il est important d’envisager une stimulation mono ou pauci folliculaire inférieure à 3 pour éviter les grossesses multiples, complication majeure de la stimulation. Il s’agit donc d’adapter un traitement sur mesure. Dans le cadre de la stimulation pour fécondation in vitro, le but est différent. Il faut, d’une part, bloquer le phénomène ovulatoire afin de pouvoir récupérer les ovocytes, augmenter le nombre de follicules matures par cycle, éviter l’hyper stimulation, obtenir une cohorte folliculaire la plus homogène possible visant plus la qualité ovocytaire que la quantité. Là aussi, le traitement est adapté sur mesure à chaque cas particulier.

Les échecs des traitements de stimulation d’ovulation, que ce soit en insémination artificielle ou en fécondation in vitro, sont les hyper stimulations et les grossesses multiples.

Critères Prédictifs de la Bonne Réponse Ovarienne

Avant d’engager une stimulation d’ovulation, il est important d’essayer de rechercher un certain nombre de critères prédictifs d’une bonne réponse au traitement et de catégoriser le type de dysovulation que présente la patiente (OMS 1, 2 ou 3). L’âge est le premier de ces critères mais également, lors de l’interrogatoire, on s’appliquera à faire préciser la régularité et la durée des cycles menstruels (des cycles courts avec phases folliculaires raccourcies sont des signes de pré-ménopause). Une courbe de température peut également être utile, permettant d’objectiver et de personnaliser le type de cycle ovulatoire. Il est important, également, de noter le poids et la pilosité.

Certains dosages hormonaux comme la FSH, la LH, la prolactine, l’estradiol et l’inhibine B au 3ème jour du cycle ou la FSH, la LH et la progestérone au 22ème jour du cycle contribuent également largement à une bonne connaissance du cycle ovulatoire. Une FSH trouvée une fois supérieure à 10mUI/ml est de mauvais pronostic ainsi qu’un taux d’inhibine B inférieur à 45pg/ml.

Un certain nombre de « tests dynamiques » évaluant la « réserve ovarienne » peuvent être également utiles :

1. Test au clomifène : dosage de la FSH à J3 et J10 après 100mg de clomifène de J5 à J9. Une FSH supérieure à 25mUI/ml à J10 est de mauvais pronostic.
2. Test à la FSH : dosage de E2 à J3 et J4 tout en administrant 300UI de FSH à J3 après le 1er dosage. Un taux différentiel de E2 « J4 - J3 » inférieur à 30pg/ml est de mauvais pronostic.
3. Test à la GnRH dit « flare-up » : dosage de E2 à J2, J3, J4 après 1mg s-c d’acétate de Leuprolide à J2 et J3. Un différentiel E2 « J4 - J2 » inférieur à 50% du taux de E2 à J2 est de mauvais pronostic.

Ces différents tests, lorsqu’ils sont péjoratifs, sont des critères d’insuffisance ovarienne.

L’échographie pelvienne est l’un des éléments clés du bilan et guidera la stratégie de la stimulation d’ovulation. L’échographie à J3 mesurera la taille des ovaires et notera le nombre de follicules préantraux dans chacun d’eux ainsi que la disposition des petits follicules et l’épaisseur du cortex ovarien. Dans certains cadres pathologiques, en effet, on retrouve des aspects caractéristiques comme, par exemple, dans l’ovaire polykystique montrant une couronne de follicules périphériques ou dans l’insuffisance ovarienne traduite par une désertification ovarienne à l’échographie.

L’échographie étudiera également la qualité de l’utérus et l’épaisseur de l’endomètre. A cette échographie du 3ème jour dans le cadre du bilan, il faudra ajouter une échographie au 8ème, 10ème et 12ème jours. Ces quatre échographies, faites à des temps différents, permettront de classer les patientes dans quatre cadres différents :

1. Ovulation normale : un follicule sélectionné à J8 supérieur ou égal à 12mm, à J10 supérieur ou égal à 16mm et à J12 supérieur ou égal à 18mm avec un endomètre supérieur ou égal à 8mm.
2. Déficit en phase folliculaire tardive : un follicule à 12mm à J8, à 13mm à J10 et à 14mm à J12.
3. Déficit de phase folliculaire précoce : un follicule à 8mm à J8, 9mm à J10 et 10mm à J12.
4. Ovaires polykystiques et insuffisances ovariennes : les follicules restent aux alentours de 5mm tout le cycle, témoignant d’une anovulation.

C’est en fonction de ces résultats échographiques de bilan que seront prises les décisions stratégiques thérapeutiques et de stimulation d’ovulation.

Monitorages et Critères de Bonne Réponse à la Stimulation Ovarienne

La stimulation d’ovulation sera adaptée au type de dysovulation constaté lors du bilan ainsi qu’au type de réponse désirée soit dans le cadre d’une insémination artificielle ou de rapports simples, soit d’une fécondation in vitro. Elle fait intervenir, comme nous l’avons vu précédemment, la notion de seuil et de fenêtre de stimulation. C’est en jouant sur le seuil, la fenêtre, les doses des produits utilisés, que l’on pourra adapter le traitement en fonction de la stratégie adoptée.

Le monitorage de la stimulation de l’ovulation repose essentiellement sur les dosages hormonaux rapides d’estradiol et de LH, confrontés au résultat des échographies pelviennes.

Stimulation Mono ou Bi-folliculaire

Elle est indiquée lorsque l’objectif est soit des rapports simples, soit une insémination artificielle. La stimulation d’ovulation à l’aide du citrate de clomifène, si elle est choisie, sera commencée d’autant plus tôt dans le cycle à J2 ou J3 que l’on désire un recrutement folliculaire plus important. Dans le cas inverse, elle sera débutée à J5 jusqu’à J9. La dose utilisée sera également fonction du type de réponse escomptée ainsi que du cadre physiopathologique dans lequel se situe la patiente (anovulation, dysovulation ou insuffisance ovarienne).

La réponse ovarienne étant difficile à prévoir, il est souvent préféré l’utilisation des FSH recombinantes. Lorsque l’on utilise la stimulation par FSH recombinante, le jour de démarrage de celle-ci sera fonction également du cadre dans lequel aura été placé la patiente lors du bilan préalable :

1. Déficit gonadotrope de 2ème partie de phase folliculaire : la stimulation sera commencée à J8.
2. Déficit gonadotrope de la 1ère partie de phase folliculaire : la stimulation sera débutée à J6.
3. Anovulation et OPK : la stimulation sera commencée au 3ème jour d’un cycle spontané ou déclenché par le test aux progestatifs naturels ou d’emblée selon un protocole low-dose en respectant les notions de seuil et de fenêtre de stimulation.

Dans le But d’une Fécondation In Vitro

La stimulation d’ovulation dans le but d’une FIV ou d’une ICSI est totalement différente. En effet, dans ce cadre, il faut pouvoir ponctionner les follicules et récupérer les ovocytes qui s’y trouvent. Il est, par ailleurs, possible de choisir le nombre d’embryons replacés et donc d’éviter les grossesses multiples. Plusieurs protocoles de stimulation existent en FIV : protocole court, protocole long, protocole sans analogues de la LHRH, protocole avec antagonistes de la LHR.

Dans tous les cas de figure, qu’il s’agisse d’une stimulation mono ou bi-folliculaire dans le cadre de rapports simples ou d’insémination artificielle, ou qu’il s’agisse d’une stimulation forte pour fécondation in vitro, le monitorage s’effectue de la même manière à l’aide de dosages hormonaux.

Tableau de Croissance des Follicules et Valeurs Hormonales

Croissance des Follicules

Les médecins en PMA s’aident généralement d’un tableau de croissance des follicules pour évaluer leur maturité, leur augmentation de taille constante, et s’assurer que la stimulation ovarienne est réussie.

Nombre de Follicules

Durant la période de fertilité, une femme devrait idéalement avoir au moins 6 follicules visibles lors de l’échographie.

Taille des Follicules

• Follicules primordiaux: Microscopiques, 25 micromètres (0,025 millimètres)
• Follicules antraux: Jusqu'à 10 mm
• Taille optimale pour la ponction: 18-22 mm

Tableau des Valeurs Hormonales

Facteurs Affectant la Croissance Folliculaire

• Âge: L’âge d’une femme peut affecter le nombre et la qualité des follicules.
• Réserve ovarienne: Indique le nombre de follicules restants dans les ovaires.
• Médicaments: Le type et le dosage des médicaments utilisés dans la FIV peuvent avoir un impact sur la croissance folliculaire.

SOPK et Croissance Folliculaire

Les femmes atteintes du syndrome des ovaires polykystiques (SOPK) rencontrent souvent des problématiques supplémentaires lors de la FIV en raison du déséquilibre hormonal induit. Les ovaires polykystiques peuvent avoir de nombreux petits follicules, mais ils se développent de manière instable. La qualité des follicules chez les patientes atteintes de SOPK peut également varier. Ils peuvent contenir des ovocytes immatures, ce qui affectera le succès global de la FIV.

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