Mutation du Facteur V de Leiden et Fausse Couche: Une Analyse Approfondie

Le facteur V de Leiden est une affection d’origine génétique, faisant partie des thrombophilies, favorisant une coagulation du sang plus rapide. Elle provoque des caillots susceptibles d’obstruer une veine. Elle touche environ 5 à 9 % de la population et est dépistée grâce à un bilan biologique. Il existe au cours de la grossesse une hypercoagulabilité physiologique qui peut être majorée par des facteurs de risque génétiques et/ou acquis de thrombose. Cela augmente le risque de maladie thromboembolique et le risque de thrombose dans les vaisseaux du placenta et ainsi d’arrêt de grossesse.

Risque Thromboembolique et Thrombophilie Héréditaire

Le risque d’événements thromboemboliques veineux symptomatiques chez la femme enceinte est de l’ordre de 1 accident pour 1.000 grossesses environ, les thromboses veineuses profondes étant, au moins, 2 fois plus fréquentes que l’embolie pulmonaire. Néanmoins, l’embolie pulmonaire (EP) reste la cause la plus fréquente de décès chez la femme enceinte, dans de nombreux pays. En dehors de la gravité de l’embolie pulmonaire, il faut rappeler que la thrombose veineuse profonde peut entraîner des séquelles invalidantes. Le risque d’accident thromboembolique est significativement majoré dans les thrombophilies constitutionnelles. Il varie avec le type de thrombophilie, le caractère hétéro- ou homozygote et selon qu’il s’agit d’une altération génétique isolée ou combinée.

Objectif de l'Étude Rétrospective

L’objectif de ce travail monocentrique rétrospectif est d’évaluer le risque thromboembolique chez la femme enceinte, sur un grand nombre d’observations consécutives de mutation hétérozygote du facteur V ou du facteur II et d’une association de ces deux altérations. Une étude rétrospective a rassemblé 208 observations consécutives de femmes ayant eu au moins une grossesse et porteuses de la mutation hétérozygote du facteur V Leiden, du facteur II 20210A ou une combinaison de ces 2 mutations. Les femmes ont été adressées à notre Unité d’Hémostase et Thrombose, parce qu’elles avaient eu au moins un accident thromboembolique veineux personnel ou plus rarement dans leur proche famille. Pour chaque femme, les antécédents médicaux, chirurgicaux, l’existence d’une contraception oestroprogestative, le nombre et l’évolution des grossesses antérieures ont été relevés.

Méthodologie de l'Étude

L’existence de circonstances réputées comme pouvant provoquer la survenue d’accidents TE a été inventoriée. En cas de thrombose veineuse, nous avons tenu le plus grand compte des cas où le diagnostic avait été fait à l’aide d’une méthode objective. Nous avons pris en compte dans l’étude la fréquence des accidents les TVP et EP ou autres thromboses profondes à un site inhabituel. Nous avons, en particulier, bien fait préciser le moment de survenue de ces accidents, soit pendant la grossesse « en ante-partum », soit dans la période du « postpartum » que nous avons fixée à 6 semaines. Un échantillon de sang a été prélevé en tube de verre siliconé sous vide, contenant un volume de solution de citrate trisodique à 3,8 % pour 9 volumes de sang.

L’exploration biologique de la coagulation a été systématique. Elle a utilisé les méthodes classiques déjà décrites. Un hémogramme comprenant la numération de plaquettes et les tests habituels pour l’étude de l’hémostase : temps de Quick, temps de céphaline + activateur avec recherche plus particulière d’un anticoagulant circulant, temps de thrombine, dosage du fibrinogène, de l’antithrombine activité, de la protéine C activité, de la protéine S activité et antigène libre, du test de résistance à la protéine C activée, ont été effectués. Le taux d’homocystéine a été également dosé dans presque tous les cas. La recherche d’un syndrome des antiphospholipides avec ou sans anticoagulant circulant, a été systématique, avec le dosage des anticardiolipines IgG et IgM. proposée en 1996, a été utilisée pour la recherche de la mutation du facteur II.

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Tous ces examens, en dehors de l’homocystéine, ont été effectués dans notre laboratoire. Les patientes ont été inclues en cas de mutation isolée et hétérozygote du facteur V ou du facteur II ou de l’association de ces deux mutations à l’état hétérozygote. En cas de thrombose veineuse, pendant la grossesse, l’administration d’un traitement anticoagulant entrainait l’exclusion de ces patientes pour l’évaluation du risque au cours du post-partum, puisqu’il était précédé et couvert par un traitement anticoagulant. Le test de U. Man et Withney et l’analyse de variance ont été utilisés pour les comparaisons et les valeurs de p.

Résultats Principaux

Les 3 groupes de femmes ont des caractères démographiques comparables. L’âge moyen au moment de l’inclusion dans l’étude, est comparable. Le nombre moyen de grossesses par femme est voisin de 2, (extrêmes 1 à 5, une seule femme dans le groupe du facteur II a eu 5 grossesses). Le premier accident veineux chez ces femmes s’est produit à l’occasion d’une grossesse dans la grande majorité des cas, puisque seules 10 femmes porteuses de la double mutation, et une seule femme ayant seulement la mutation FVL avaient eu un accident avant leur grossesse.

La survenue de l’accident TE a été dans les 3 groupes, presque 2 fois plus fréquente dans le post-partum que pendant la grossesse. La fréquence des accidents thromboemboliques veineux a été croissante dans les 3 groupes : mutation FII, mutation FV et mutation combinée (tableau I). La différence de fréquence entre les groupes FII+FV et celui du facteur II est très significative (p = 0,003). Elle n’est pas significative pour la comparaison des groupes de mutation FV et FII isolée (p = 0,265) (tableau II).

Quatre embolies pulmonaires ont été recensées: deux avant l’accouchement, l’autre post-partum dans le groupe FII et une dans le groupe FV+FII en postpartum. Ces 4 embolies pulmonaires étaient toujours associées à une TVP. Aucune EP fatale n’a été observée. Donc au total une seule EP est survenue avant l’accouchement au cours de ces 396 grossesses sans prophylaxie (soit 2,6/1000). Fait également intéressant, dans le groupe FVL, à l’occasion de quatre nouvelles grossesses, 4 femmes ont eu une prophylaxie par bas de compression graduée dès le début de la grossesse et une HBPM (Lovenox® 40 mg ), au 3ème trimestre, aucune récidive n’a été observée.

La césarienne a été souvent associée à la survenue d’un accident de TVP. L’hyperstimulation ovarienne est un facteur de risque : l’une des patientes du groupe FV Leiden a eu une TVP en début de grossesse gémellaire. Un accident de thrombose jugulaire est survenu au 1er mois d’une grossesse après un syndrome d’hyperstimulation ovarienne sévère à l’occasion d’une 1ère grossesse chez une femme âgée de 35 ans au moment de l’accident.

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Leur nombre était plus élevé dans la combinaison FV et FII que dans les 2 autres variétés de thrombophilies. Il faut rappeler que la fréquence dans les populations témoins de femmes enceintes dans la littérature est de l’ordre de 15 %. Le rôle prédisposant des thrombophilies étudiées dans ce travail a été souvent évoqué dans la littérature, mais n’était pas un critère de jugement primaire dans notre étude.

Deux méthodes différentes ont été utilisées dans la littérature pour évaluer le risque TE, soit la détermination du pourcentage de grossesses avec thrombose chez des femmes ayant une thrombophilie connue, soit la recherche d’une thrombophilie chez des femmes qui ont eu un accident TE associé à une grossesse. Nous avons retenu dans ce travail la 1ère méthode.

Il existe dans les résultats disponibles une différence non négligeable selon qu’il s’agit de cas index ou de leurs parents au 1er degré. La fréquence des grossesses avec accident thromboemboblique est beaucoup plus faible dans ce dernier cas. La fréquence des évènements thrombotiques ante- et post-partum était significativement plus augmentée dans le groupe de femmes ayant les 2 altérations génétiques associées (17,8 %) que dans le groupe où le gène du FII était muté (6,2 %).

Dans notre travail, la majorité des femmes étudiées sont des cas index et la grande majorité d’entre elles a été adressée en raison de l’existence d’au moins un antécédent personnel de TE. Cette série homogène, issue d’un seul centre, montre que le niveau de risque augmente de la mutation du gène du facteur II à celle du facteur V, puis à leur association. Il s’agit plus, dans ce dernier cas, d’un risque additif plutôt que multiplicatif. Un travail rassemblait 8 études et comportait 51 cas d’anomalie combiné du FV et du FII.

Il est important de tenir compte également de l’existence ou non d’antécédents thromboemboliques. Ce critère majore considérablement le risque d’accident dans le groupe de femmes porteuses de l’association mutation FV et FII. Le nombre d’accidents TE à un très jeune âge (avant les grossesses) est d’ailleurs très faible ici, puisqu’il est nul dans le groupe FII et n’est représenté que par 1 cas de TV superficielle dans le groupe FV. Le post-partum est considéré comme une période à plus grand risque que la grossesse.

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L’évolution des patientes confirme l’efficacité de la prophylaxie par HBPM mais elle a été utilisée seulement dans un petit nombre de cas. Elle a été débutée au 3ème trimestre et poursuivie en post-partum. Il n’existe pas de données suffisantes dans la littérature sur la fréquence des accidents au cours des différents trimestres chez la femme thrombophilique. Pour Ginsberg et al ., il n’existe pas de différence statistiquement significative entre les fréquences au cours des différents trimestres de la grossesse. Ceci a conduit les auteurs des recommandations de l’ACCP à ne pas proposer de prophylaxie pharmacologique plus tard que le début de la grossesse, contrairement à l’attitude de l’Hôtel-Dieu et celles des spécialistes de la réunion de consensus française.

Les récidives de thromboses observées dans ces 3 groupes ont été moins rares dans le groupe FV+II que dans chacun des 2 autres groupes. Elles ont eu lieu après un délai variable et souvent de plusieurs années. Cette observation intéressante rend peu légitime une prophylaxie prolongée systématique par une antivitamine K, le risque devenant disproportionné par rapport au bénéfice attendu. Ce résultat n’est pas en accord avec la recommandation de traitement à vie, formulée dans un article récent.

Cette étude est rétrospective, les études prospectives étant très rares, en raison de leur difficulté, mais elle a l’avantage d’avoir été conduite dans un seul centre et les recherches biologiques ont été faites pratiquement dans un seul laboratoire. Toutefois, cette analyse connaît des limites en raison de l’absence d’un groupe témoin, mais la fréquence des pertes fœtales dans ces 3 groupes, mais cet événement n’était pas un critère de jugement primaire dans cette étude.

Grossesse et Facteur V de Leiden: Témoignages

Voici quelques témoignages de femmes confrontées au facteur V de Leiden et à des problèmes de grossesse :

• « J’avais des problèmes de coagulation qui entraînaient des fausses couches. J’ai consulté un hématologue qui m’a mise sous traitement : aspirine et injections sous-cutanées dans la cuisse. Ma grossesse est très surveillée, j’en suis au 5e mois et tout va bien. »
• « Ma gynécologue m’avait conseillé de suivre un traitement avant de mettre en route un bébé. Je l’ai suivi et quelques mois après j’étais enceinte et je n’ai pas fait de fausse couche. Il me semble plus raisonnable de consulter un spécialiste avant d’envisager une grossesse.

Facteurs Génétiques et Fausses Couches Spontanées

Parmi les facteurs génétiques de risque de thrombose, le facteur V Leiden et le facteur II muté sont responsables de fausses couches spontanées (FCS), tardives essentiellement. Les rares déficits en antithrombine, protéine C et protéine S sont également impliqués. Les facteurs génétiques de risque de thrombose d’origine paternelle qui pourraient affecter directement le fœtus ne semblent pas impliqués.

C’est le syndrome des antiphospholipides (SAPL), à l’origine de 15 % des FCS récidivantes, qui est le plus fréquent avec des FCS qui surviennent à tous les stades de la grossesse, précocement en perturbant l’invasion trophoblastique, ou tardivement par thrombose des vaisseaux du placenta. Le traitement du SAPL chez la femme enceinte, aspirine et héparine bas poids moléculaire, est efficace.

Tableau Récapitulatif: Analyse Statistique des Résultats

Analyse statistique:

• FV+II / FII: p = 0,005 (Femmes avec accident TE), p = 0,0028 (Grossesses avec TE)
• FV / FII: p = 0,305 (Femmes avec accident TE), p = 0,2656 (Grossesses avec TE)
• FV+II / FV: p = 0,163 (Femmes avec accident TE), p = 0,672 (Grossesses avec TE)

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