Fonction et Importance de la Lactate Déshydrogénase (LDH)

La lactate déshydrogénase (LDH) est une enzyme cytoplasmique stable présente dans toutes les cellules et rapidement libérée dans le surnageant de culture cellulaire après endommagement de la membrane plasmique. La LDH catalyse l'oxydation de L-lactate en pyruvate.

Structure et Fonction Enzymatique de la LDH

La LDH n’est pas une enzyme unique, mais plutôt une famille d’enzymes. Elle existe sous forme de cinq isoenzymes différentes (LDH-1 à LDH-5), chacune présentant une distribution tissulaire préférentielle :

• LDH-1 : prédominante dans le cœur et les globules rouges
• LDH-2 : système réticuloendothélial
• LDH-3 : poumons
• LDH-4 : reins, placenta
• LDH-5 : foie et muscles squelettiques

Cette enzyme est constituée de quatre sous-unités protéiques qui peuvent être de deux types : H (heart) ou M (muscle). L’assemblage de ces sous-unités détermine le type d’isoenzyme. Par exemple, la LDH-1 est composée de quatre sous-unités H (H4), tandis que la LDH-5 comporte quatre sous-unités M (M4).

Au niveau cellulaire, la LDH joue un rôle important dans la voie métabolique anaérobie en catalysant la conversion du pyruvate en lactate. Cette réaction permet aux cellules de continuer à produire de l’énergie même en conditions de faible oxygénation, ce qui s’avère particulièrement utile pour les cellules cancéreuses qui se développent souvent dans des environnements hypoxiques.

Le Dosage de la LDH : Un Marqueur de Lésions Tissulaires

Le dosage de la lactate déshydrogénase (LDH) se fait grâce à une prise de sang. C'est un marqueur de lésions des tissus (infarctus, affection du foie, du poumon). La LDH ou lactate déshydrogénase est un marqueur de lésions des tissus. Cette enzyme est normalement contenue dans la plupart des tissus de l'organisme, et seulement en faible quantité dans le sang. Lorsque les tissus sont endommagés, les cellules libèrent la LDH entraînant une augmentation de sa concentration dans le sang.

Lire aussi: Symptômes d'un Taux de Lactate Trop Élevé

Il existe plusieurs formes de LDH appelées isoenzymes. "Combiné avec d'autres tests, le dosage des LDH peut-être prescrit lorsque le médecin suspecte certains types de dommages cellulaires ou tissulaires" explique le Dr Chougar. L'examen permet alors de déterminer la cause de cette lésion, d'en connaître la localisation et de contrôler son évolution.

Les niveaux de LDH sont mesurés grâce à un prélèvement sanguin, généralement effectué sur le pli du coude. "Il n'est pas nécessaire d'être à jeun pour cette analyse en particulier, mais elle est souvent demandée en association avec d'autres analyses qui peuvent nécessiter d'être a jeun. Une LDH basse n'a pas de signification médicale particulière et ne doit pas être source d'inquiétude.

Les Isoenzymes de la LDH

La LDH existe sous forme de plusieurs isoenzymes ; chaque isoenzyme est un tétramère constitué de l'association de sous-unités de deux types génétiquement distincts : H et M. L'association de ces sous-unités donne naissance à cinq isoenzymes. La LDH est présente dans de nombreux organes :

• Les isoenzymes 1 (LDH1 ou H4) et 2 (LDH2 ou H3M) prédominent dans le coeur, les reins et les globules rouges. La LDH1 augmente dans les infarctus myocardiques et rénaux. La LDH2 s'élève dans les infarctus rénaux et pulmonaires.
• Les LDH4 (HM3) et LDH5 (M4) sont majoritaires dans le foie, les muscles squelettiques et dans de nombreux tissus néoplasiques.
• L'isoenzyme 3 (LDH3 ou H2M2) est la plus abondante dans les plaquettes, le tissu lymphoïde et les tissus néoplasiques. La LDH3 augmente dans les infarctus pulmonaires aigus.

LDH et Cancer

Dans le contexte oncologique, l'importance de la LDH est considérable. Un taux élevé de LDH dans le sang peut refléter deux phénomènes :

• Soit une destruction cellulaire importante (les cellules en mourant libèrent leur contenu enzymatique).
• Soit un métabolisme tumoral particulièrement actif.

D’ailleurs, cette enzyme est parfois appelée « marqueur de turnover tissulaire » par certains cliniciens.

Lire aussi: Tout savoir sur le lactate : analyse et valeurs de référence

Mécanismes d’Élévation de la LDH dans les Pathologies Cancéreuses

L’élévation du taux de LDH dans les cancers repose principalement sur deux mécanismes distincts mais complémentaires.

Le premier est simplement lié à la lyse cellulaire. Les tumeurs à croissance rapide présentent souvent des zones de nécrose où les cellules se dégradent, libérant leur contenu enzymatique dans la circulation sanguine. Plus la masse tumorale est importante et plus son taux de renouvellement est élevé, plus la quantité de LDH libérée sera conséquente.

Le second mécanisme, plus spécifique à la biologie tumorale, concerne le métabolisme glycolytique particulier des cellules cancéreuses. Ce phénomène, décrit par Otto Warburg dans les années 1920 montre que les cellules tumorales privilégient la glycolyse anaérobie même en présence d’oxygène. Ce métabolisme aberrant conduit à une surproduction et une sécrétion accrue de LDH par les cellules cancéreuses elles-mêmes.

Valeurs de Référence et Signification Clinique

Les valeurs normales de LDH varient légèrement selon les laboratoires et les techniques de dosage utilisées. Généralement, chez l’adulte, on considère comme normaux des taux compris entre 125 et 220 UI/L.

Cependant, il faut savoir que ces valeurs peuvent fluctuer en fonction de plusieurs facteurs physiologiques :

Lire aussi: Solution de lactate de calcium

L’interprétation d’un taux de LDH élevé nécessite une certaine finesse. Il ne s’agit pas simplement de dire « c’est normal » ou « c’est pathologique », mais plutôt d’analyser le degré d’élévation et son contexte.

En oncologie, on peut généralement distinguer plusieurs niveaux d’élévation significatifs :

• Élévation légère (jusqu’à 1,5 fois la limite supérieure) : Peut être physiologique ou témoigner d’une pathologie débutante
• Élévation modérée (1,5 à 3 fois la limite) : Souvent associée à des tumeurs localisées ou de volume modéré
• Élévation importante (3 à 10 fois la limite) : Évocatrice de cancers avancés ou métastatiques
• Élévation massive (> 10 fois la limite) : Typique de certains lymphomes agressifs ou leucémies aiguës

Il faut bien comprendre qu’un taux élevé de LDH n’est jamais spécifique du cancer. Beaucoup de patients s’inquiètent inutilement d’une élévation modérée qui peut avoir des causes totalement bénignes comme un effort physique intense récent ou une infection virale.

Spécificités du LDH selon les Types de Cancers

Le comportement de la LDH varie considérablement selon le type de tumeur :

• Dans les carcinomes pulmonaires, particulièrement le cancer à petites cellules, l’élévation du LDH est fréquente et souvent proportionnelle à la charge tumorale.
• Concernant les cancers digestifs, le taux de LDH prend une valeur particulière dans le cancer colorectal métastatique, où il constitue un facteur pronostique indépendant. Une étude récente a d’ailleurs montré qu’un taux supérieur à 400 UI/L était associé à une survie globale significativement diminuée.
• Dans le cancer du sein : le niveau d’élévation typique est modéré sauf pour les formes métastatiques et la valeur pronostique est modérée, surtout dans les formes triple-négatives.
• Le cancer de la prostate : le niveau d’élévation typique est souvent normal, sauf aux stades avancés et la valeur pronostique est faible en comparaison du PSA.
• Le mélanome : le niveau d’élévation typique est variable, parfois très élevée et la valeur pronostique forte et intégrée aux critères AJCC.

C’est probablement dans le domaine des hémopathies malignes que la LDH revêt sa plus grande importance clinique. Dans les lymphomes non hodgkiniens, elle fait partie intégrante de l’Index Pronostique International (IPI), utilisé pour stratifier les patients. Dans le lymphome diffus à grandes cellules B, un taux de LDH supérieur à la normale est associé à un score IPI plus élevé et donc à un pronostic moins favorable. Certains lymphomes agressifs peuvent présenter des taux extrêmement élevés, dépassant parfois 1000 UI/L.

Dans les leucémies aiguës, l’élévation de la LDH reflète généralement l’importance de la masse blastique. Prenons le cas d’une leucémie aiguë lymphoblastique avec un taux initial de 1750 UI/L, elle peut se normaliser rapidement après l’induction de la chimiothérapie, concordant avec l’obtention d’une rémission complète.

Cas Particuliers à Forte Valeur Prédictive

• Le mélanome métastatique en est l’exemple parfait. D’ailleurs, c’est le seul cancer solide où la LDH est intégrée formellement dans la classification TNM (comme marqueur M1c).
• Dans les tumeurs germinales testiculaires, la LDH fait partie des marqueurs de référence avec l’AFP et l’hCG. Sa cinétique sous traitement est particulièrement informative : une décroissance plus lente qu’attendue peut suggérer une chimiorésistance, tandis qu’une remontée après normalisation évoque fortement une récidive.
• Le neuroblastome, tumeur pédiatrique fréquente, présente également des élévations notables de LDH.

LDH dans l’Évaluation Pronostique et le Suivi Oncologique

La valeur pronostique de la LDH est telle qu’elle a été intégrée dans plusieurs systèmes de classification internationaux :

• Dans le lymphome non hodgkinien, l’Index Pronostique International (IPI) inclut 5 facteurs dont la LDH. Un patient avec un taux normal aura un score plus favorable qu’un patient avec un taux élevé, toutes choses égales par ailleurs.
• Pour le myélome multiple, le système de stratification R-ISS (Revised International Staging System) intègre désormais la LDH aux côtés d’autres marqueurs comme la β2-microglobuline et les anomalies cytogénétiques.

La surveillance de l’évolution du taux de LDH pendant le traitement anticancéreux constitue un outil précieux dans l’arsenal du clinicien. Différents profils d’évolution renseignent l’équipe médicale sur l’efficacité thérapeutique :

• Une normalisation rapide du taux de LDH, parfois dès le premier cycle de chimiothérapie, est généralement de bon augure.
• À l’inverse, la persistance d’un taux élevé malgré plusieurs cycles de traitement doit alerter. Cela peut témoigner d’une chimiorésistance ou d’une masse tumorale résiduelle significative.

Dans le suivi post-thérapeutique, la réélévation du taux de LDH après une période de normalisation constitue un signal d’alerte majeur. Chez environ 60% des patients en récidive, cette élévation précède les manifestations cliniques ou radiologiques.

Surveillance du taux de LDH doit être maintenue :

• Mensuelle la première année pour les cancers à haut risque, puis trimestrielle, et enfin semestrielle à partir de la troisième année.

Limites et Perspectives d’Avenir

Malgré son utilité indéniable, l’interprétation du taux de LDH présente certaines limites qu’il convient de connaître. De nombreuses situations non cancéreuses peuvent entraîner une élévation significative :

• Infarctus du myocarde (élévation précoce et significative)
• Hépatopathies (cirrhose, hépatites virales aiguës)
• Pathologies musculaires (rhabdomyolyse, myosites)
• Hémolyse (anémies hémolytiques, microangiopathies)
• Infections sévères ou sepsis

Certains médicaments peuvent également interférer avec le dosage ou provoquer une élévation transitoire (avec les statines et certains antirétroviraux).

Face à une élévation inexpliquée, la démarche consiste généralement à répéter le dosage et à le mettre en perspective avec d’autres paramètres biologiques et l’imagerie avant de conclure à une évolution défavorable de la maladie cancéreuse.

Cytotoxicité et LDH

La mort cellulaire ou la cytotoxicité est classiquement évaluée par la quantification des lésions de la membrane plasmique. Contrairement à de nombreuses autres enzymes cytoplasmiques qui existent dans de nombreuses cellules soit en faible quantité (phosphatase alcaline et acide par exemple) ou instable, la LDH est une enzyme cytoplasmique stable présente dans toutes les cellules et rapidement libérée dans le surnageant de culture cellulaire après endommagement de la membrane plasmique.

L'activité LDH peut être déterminée par une réaction enzymatique couplée: la LDH oxyde le lactate en pyruvate qui réagit ensuite avec le sel de tétrazolium INT pour former du formazan. L'augmentation de la quantité de formazan produite dans le surnageant de culture est directement liée à l'augmentation du nombre de cellules lysées.

tags: #lactate #déshydrogénase #fonction